根據(jù)世衛(wèi)組織最新的全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告（GLOBOCAN），胃癌的致死人數(shù)高居第三位，而中日韓三國(guó)是世界性胃癌高發(fā)區(qū)[1]，其中在2020年，中國(guó)胃癌病例數(shù)從2015年的40.3萬(wàn)增加到47.9萬(wàn)，胃癌死亡病例數(shù)則從2015年的32.6萬(wàn)增加到39.1萬(wàn)。加強(qiáng)胃癌的防治，已經(jīng)刻不容緩！
誘發(fā)胃癌的因素有很多，如幽門螺桿菌（HP）感染、老齡化、吸煙、酗酒、家族傾向性等等[2]。其中，HP感染與胃癌的關(guān)系被廣泛研究，被認(rèn)為是造成胃癌發(fā)生的主要因素，也是最近全社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)。
目前關(guān)于HP對(duì)胃癌作用的研究，往往集中在腫瘤發(fā)生的早期階段，然而HP感染是否會(huì)影響進(jìn)展期胃癌患者的治療效果仍不清楚。有研究指出，與HP陰性胃癌患者相比，HP陽(yáng)性胃癌患者的生存期更長(zhǎng)[3]。
近日，來(lái)自日本巖手醫(yī)科大學(xué)的西塚哲（Satoshi S Nishizuka）教授及日本北部胃癌研究聯(lián)盟領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，在著名期刊Journal of the National Cancer Institute（JNCI）發(fā)表重要研究成果。
研究團(tuán)隊(duì)招募了658位進(jìn)展期胃癌患者，他們均接受過(guò)R0胃切除術(shù)（顯微鏡下無(wú)腫瘤殘留），其中部分患者還接受了替吉奧膠囊（S-1）輔助化療。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，在PD-L1表達(dá)陰性的胃癌患者中，HP陽(yáng)性患者的總生存期（OS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）均明顯長(zhǎng)于HP陰性患者[5]。
論文首頁(yè)截圖
尤其在PD-L1−/低劑量S-1化療的胃癌患者中，HP陽(yáng)性患者的五年OS率為86.2%，明顯高于HP陰性患者的46.4%，同時(shí)HP陽(yáng)性患者的五年RFS率為82.8%，顯著高于HP陰性患者的34.2%。
這項(xiàng)回顧性研究提示，在PD-L1陰性胃癌患者中，HP感染可能是良好預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這可能是因?yàn)槁訦P感染能夠調(diào)控宿主免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致胃癌患者的生存期更長(zhǎng)。這項(xiàng)研究結(jié)果一定程度上打破了以往對(duì)HP感染的偏見(jiàn)，同時(shí)也提示應(yīng)重新思考及探索HP感染對(duì)胃癌的影響。
接下來(lái)咱們就一起看看，西塚哲教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)是如何解開(kāi)HP感染與胃癌之間的糾葛。
首先來(lái)看患者的基線免疫組化特征，在全部658位經(jīng)過(guò)胃切除術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者中，有491例患者的HP感染情況是清楚的，這491例患者中175例（35.64%）為HP+，152例（31.06%）為PD-L1+。
HP+和HP−進(jìn)展期胃癌患者的免疫組化特征
研究者先對(duì)HP感染狀態(tài)與其它已報(bào)道的指標(biāo)，如PD-L1、CD4、CD8、CD4/CD8、錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）和總淋巴細(xì)胞數(shù)（TLC）等等，進(jìn)行聯(lián)合生存期分析。分析結(jié)果顯示，在幾乎所有小組中，HP+患者均顯示出更長(zhǎng)的OS和RFS。同時(shí)，基于HP感染狀態(tài)的相互作用分析顯示，S-1（全劑量和低劑量）和PD-L1（陽(yáng)性和陰性）與HP感染狀態(tài)有顯著的相互作用關(guān)系。
在PD-L1+患者中，HP感染與否并不影響胃癌患者的五年OS率（69.9% vs. 72.9%）和五年RFS率（62.5% vs. 68.7%）。然而，在PD-L1−胃癌患者中，HP+患者的五年OS率顯著高于HP−患者（80.6% vs. 67.9%），同時(shí)RFS率也有相似的現(xiàn)象（75.6% vs. 62.6%）。
PD-L1−胃癌患者中，HP陽(yáng)性患者的生存期顯著高于HP陰性患者
隨后，研究者將分析人群縮小至有資格接受術(shù)后 S-1 輔助化療的患者（即根據(jù)第7版TNM分類標(biāo)準(zhǔn)的 II/III 期患者）。在這些患者中，HP感染與否依然不影響PD-L1+患者的五年OS率（66.7% vs. 67.9%）和五年RFS率（57.5% vs. 63.9%）。但是，在PD-L1−胃癌患者中，HP+患者的五年OS率（77.0% vs. 62.7%）和五年RFS率（70.7% vs. 56.7%）依然高于HP−患者。
PD-L1−Stage II/III患者中，HP陽(yáng)性患者的生存期顯著高于HP陰性患者
那么不同的治療方案是否會(huì)影響PD-L1−胃癌患者的生存期呢？
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在PD-L1−/僅接受手術(shù)治療的胃癌患者中，HP感染與否不再影響胃癌患者的五年OS率（71.4% vs. 68.4%）和五年RFS率（67.0% vs. 65.1%）；但是，在PD-L1−/手術(shù)聯(lián)合S-1治療的胃癌患者中，HP陽(yáng)性患者的五年OS率（82.3% vs. 55.3%）和五年RFS率（74.3% vs. 45.7%）明顯高于HP陰性患者。
PD-L1−及手術(shù)聯(lián)合S-1治療的胃癌患者中，HP陽(yáng)性患者的生存期更高
以上結(jié)果顯示在PD-L1−/手術(shù)聯(lián)合S-1治療的胃癌患者中，HP感染狀態(tài)是一個(gè)重要的預(yù)后指標(biāo)。為了評(píng)估S-1輔助化療劑量在其中的作用，研究者又對(duì)PD-L1−和接受全劑量S-1治療的患者進(jìn)行生存期分析。
分析結(jié)果顯示，在PD-L1−和接受全劑量S-1治療的患者中，HP感染不能夠?qū)颊叩奈迥闛S率（77.3% vs. 65.0%）和五年RFS率（63.6% vs. 58.6%）產(chǎn)生影響；而在PD-L1−和接受低劑量S-1治療的胃癌患者中，HP陽(yáng)性患者的OS率（86.2% vs. 46.4%）和RFS率（82.8% vs. 34.2%）均顯著高于HP陰性患者。
最后，為了探究OS或RFS的獨(dú)立預(yù)后因子，作者利用Cox回歸模型進(jìn)行多元分析。分析結(jié)果顯示，對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者而言，病理階段（pStage（TNM7））和HP+PD-L1−是重要的獨(dú)立預(yù)后因子。
總的來(lái)說(shuō)，西塚哲教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在PD-L1−胃癌患者中，HP+患者比HP−患者擁有更長(zhǎng)的生存期，暗示慢性HP感染可能調(diào)控宿主免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)胃癌相關(guān)治療手段的療效。
有研究指出，慢性HP感染在誘導(dǎo)局部炎癥的同時(shí)，能夠誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞表達(dá)PD-L1[5]，形成抑制性免疫微環(huán)境。當(dāng)胃癌患者不表達(dá)PD-L1時(shí)，慢性HP感染可能重塑腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致局部免疫細(xì)胞更易被活化，從而更能響應(yīng)手術(shù)治療和S-1化療等治療方式。然而，其內(nèi)在免疫學(xué)機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。
本次研究具有重要的臨床指導(dǎo)意義，例如可根據(jù)進(jìn)展期胃癌患者的PD-L1表達(dá)水平及HP感染狀態(tài)，決定是否進(jìn)行胃部手術(shù)和S-1輔助化療，進(jìn)而為患者提供個(gè)性化治療方案。
但該項(xiàng)研究仍有不足之處，比如研究人員應(yīng)當(dāng)探究HP感染程度對(duì)生存期的影響，及其相應(yīng)的宿主免疫反應(yīng)；HP 感染程度的檢測(cè)水平單一；僅僅是回顧性研究，還應(yīng)進(jìn)行干預(yù)性臨床試驗(yàn)并探討其中的免疫學(xué)機(jī)制。
